Un recente studio pubblicato su Nature Communications propone una visione innovativa dei meccanismi alla base della malattia di Alzheimer, spostando l’attenzione verso il ruolo attivo della neuroinfiammazione neuronale. Il lavoro, guidato da Laura E. König, Steve Rodriguez e colleghi presso Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital e Broad Institute, dimostra che nei cervelli dei pazienti con Alzheimer è presente un’intensa attivazione della risposta interferonica associata alla patologia della proteina TDP-43.
I ricercatori hanno osservato che RNA a doppio filamento (dsRNA) si accumula nel citoplasma dei neuroni e si localizza in prossimità delle inclusioni di TDP-43. Questo fenomeno attiva una risposta immunitaria innata di tipo antivirale, mediata da interferone di tipo I, che in condizioni fisiologiche rappresenta un meccanismo di difesa, ma che in questo contesto diventa patologico. Il risultato è l’attivazione di una cascata infiammatoria che contribuisce direttamente alla degenerazione neuronale. Questo meccanismo sembra inoltre rappresentare un punto di convergenza tra Alzheimer e sclerosi laterale amiotrofica, suggerendo l’esistenza di pathways comuni tra diverse malattie neurodegenerative.
Attraverso approcci di systems pharmacology e uno screening CRISPR genome-wide, lo studio identifica nella chinasi TYK2 un nodo centrale di questo processo. La sua inibizione si dimostra capace di proteggere i neuroni dalla tossicità indotta da dsRNA, indicando TYK2 come potenziale target terapeutico. In particolare, l’inibitore selettivo deucravacitinib mostra un’elevata efficacia nel bloccare la risposta infiammatoria, mentre altri inibitori della via JAK risultano efficaci solo in specifici sottogruppi di pazienti, rafforzando l’idea di un approccio di medicina di precisione.
Un ulteriore elemento di rilievo è l’identificazione della chemochina CXCL10 come possibile biomarcatore della neuroinfiammazione associata a questo pathway. La sua modulazione riflette l’attivazione della risposta interferonica e potrebbe essere utilizzata per stratificare i pazienti e monitorare la risposta ai trattamenti.
Nel complesso, questo studio contribuisce a ridefinire il paradigma dell’Alzheimer, mostrando come la neurodegenerazione non sia esclusivamente legata all’accumulo di amiloide e tau, ma coinvolga anche meccanismi immunitari intrinseci al neurone. La possibilità di intervenire su questi processi apre nuove prospettive terapeutiche, in particolare per quei sottogruppi di pazienti in cui la patologia di TDP-43 e la neuroinfiammazione giocano un ruolo determinante.
📚 König L.E. et al.
TYK2 mediates neuroinflammation in Alzheimer’s disease brains with TDP-43 pathology
Nature Communications (2026)
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-70243-3
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